Le peuplement des Guyanes s’opère dès l’époque paléo-indienne, bien qu’aucune preuve archéologique directe ne permette de précisément dater cet événement. Les conditions climatiques sont plus sèches et les groupes humains évoluent dans un paysage combinant forêt dense et humide sur les reliefs, forêt sèche en plaine et savanes côtières et intérieurs plus étendus qu’actuellement. Le niveau de la mer est aussi inférieur de 100 m ce qui dégage une plus grande superficie de terres émergées. Les Hommes de cette période sont des chasseurs-cueilleurs nomades qui fondent une large part de leur subsistance sur la chasse de très gros gibiers aujourd’hui disparus (mastodonte, mégathérium…).

La période méso-indienne est une phase formative durant laquelle l’Homme amazonien invente et innove. La mégafaune éteinte, les chasseurs ont du se rabattre sur des animaux de plus petites tailles et certains groupes humains, installés sur le littoral atlantique ou le long des berges du moyen Amazone, se sont spécialisés dans la collecte de coquillages. Les premières traces de poterie font leur apparition vers 6 000 av. J.C sur le moyen Amazon et des foyers d’invention un peu plus tardifs sont reconnus le long des côtes du Para et du nord-ouest du Guyana. Les premières tentatives de domestication du manioc pourraient s’être produites lors d’une phase plus sèche – entre 5 000 et 2 500 av. J.C – qui a généré la multiplication des espaces ouverts et favorisé le développement du manioc sauvage.
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